Under pandemien bruger læger transfunderede monoklonale antistoffer (laboratorieproducerede antistoffer) til at hjælpe patienter med at bekæmpe COVID-19-infektion. Nu forsøger UC Davis-forskere at skabe monoklonale antistoffer, der kan hjælpe med at bekæmpe kronisk smerte. Målet er at udvikle et ikke-vanedannende månedligt smertestillende middel, der kan erstatte opioider.
Projektet ledes af Vladimir Yarov-Yarovoi og James Trimmer, professorer i Institut for Fysiologi og Membranbiologi ved University of California, Davis School of Medicine. De samlede et tværfagligt hold, der omfattede mange af de samme forskere, som forsøgte at forvandle tarantelgift til smertestillende medicin.
Tidligere i år modtog Yarov-Yarovoy og Trimmer et tilskud på 1,5 millioner dollars fra National Institutes of Healths HEAL-program, som er et aggressivt forsøg på at fremskynde videnskabelige løsninger for at begrænse landets opioidkrise.
På grund af kroniske smerter kan folk blive afhængige af opioider. Centers for Disease Controls National Center for Health Statistics anslår, at der vil være 107.622 dødsfald ved overdosis af lægemidler i USA i 2021, næsten 15 % flere end de anslåede 93.655 dødsfald i 2020.
"Seneste gennembrud inden for strukturel og beregningsmæssig biologi - brugen af computere til at forstå og modellere biologiske systemer - har lagt grundlaget for anvendelsen af nye metoder til at skabe antistoffer som fremragende lægemiddelkandidater til behandling af kronisk smerte," sagde Yarov. Yarovoy, hovedudøveren af Sai-prisen.
"Monoklonale antistoffer er det hurtigst voksende område af den farmaceutiske industri og tilbyder mange fordele i forhold til klassiske småmolekylære lægemidler," sagde Trimmer. Lægemidler med små molekyler er lægemidler, der let trænger ind i celler. De er meget udbredt i medicin.
Gennem årene har Trimmers laboratorium skabt tusindvis af forskellige monoklonale antistoffer til en række forskellige formål, men dette er det første forsøg på at skabe et antistof designet til at lindre smerte.
Selvom det ser futuristisk ud, har US Food and Drug Administration godkendt monoklonale antistoffer til behandling og forebyggelse af migræne. De nye lægemidler virker på et protein forbundet med migræne kaldet det calcitoningen-relaterede peptid.
UC Davis-projektet har et andet mål – specifikke ionkanaler i nerveceller kaldet spændingsstyrede natriumkanaler. Disse kanaler er som "porer" på nerveceller.
"Nerveceller er ansvarlige for at overføre smertesignaler i kroppen. Potentialstyret natriumionkanaler i nerveceller er nøgletransmittere af smerte,” forklarer Yarov-Yarovoy. "Vores mål er at skabe antistoffer, der binder til disse specifikke transmissionssteder på molekylært niveau, hæmmer deres aktivitet og blokerer transmissionen af smertesignaler."
Forskerne fokuserede på tre specifikke natriumkanaler forbundet med smerte: NaV1.7, NaV1.8 og NaV1.9.
Deres mål er at skabe antistoffer, der matcher disse kanaler, som en nøgle, der låser en lås op. Denne målrettede tilgang er designet til at blokere transmissionen af smertesignaler gennem kanalen uden at forstyrre andre signaler, der transmitteres gennem nerveceller.
Problemet er, at strukturen af de tre kanaler, de forsøger at blokere, er meget kompleks.
For at løse dette problem henvender de sig til Rosetta- og AlphaFold-programmerne. Med Rosetta udvikler forskere komplekse virtuelle proteinmodeller og analyserer, hvilke modeller der er bedst egnede til de neurale kanaler NaV1.7, NaV1.8 og NaV1.9. Med AlphaFold kan forskere uafhængigt teste proteiner udviklet af Rosetta.
Da de havde identificeret et par lovende proteiner, skabte de antistoffer, som derefter kunne testes på neuralt væv, der blev skabt i laboratoriet. Menneskelige forsøg vil tage år.
Men forskerne er begejstrede for potentialet i denne nye tilgang. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), såsom ibuprofen og acetaminophen, skal tages flere gange om dagen for at lindre smerter. Opioid smertestillende medicin tages normalt dagligt og indebærer en risiko for afhængighed.
Monoklonale antistoffer kan dog cirkulere i blodet i mere end en måned, før de til sidst nedbrydes af kroppen. Forskerne forventede, at patienterne selv skulle administrere det smertestillende monoklonale antistof en gang om måneden.
"For patienter med kroniske smerter er dette præcis, hvad du har brug for," sagde Yarov-Yarovoy. "De oplever smerte ikke i dagevis, men i uger og måneder. Det forventes, at cirkulerende antistoffer vil kunne give smertelindring, der varer i flere uger.”
Andre teammedlemmer omfatter EPFLs Bruno Correia, Yales Steven Waxman, EicOsis' William Schmidt og Heike Wolf, Bruce Hammock, Teanne Griffith, Karen Wagner, John T. Sack, David J. Copenhaver, Scott Fishman, Daniel J. Tancredi, Hai Nguyen, Phuong Tran Nguyen, Diego Lopez Mateos og Robert Stewart fra UC Davis.
Out of business hours, holidays and weekends: hs-publicaffairs@ucdavis.edu916-734-2011 (ask a public relations officer)
Indlægstid: 29. september 2022